Исследователи этиологии шизофрении допускают, что гены, принимающие участие в обмене дофамина, могут иметь отношение к генезу этого психического расстройства.
В ограниченном семейном исследовании демонстрировалась формальная ассоциация полиморфного маркера Таq1А гена дофаминового D2 рецептора с эндогенными психозами (Голимбет В.Е. с соавт., 2002).
Для вариантов генов, кодирующих D3-рецептор или моноаминоксидазу (МАО), была показана ассоциация с шизофреноподобными расстройствами. Несмотря на то что мутация в 9 положении с заменой серина на глицин не обнаруживает связи с формированием шизофрении, частота гомозиготного гаплотипа глицин-глицин значительно выше у больных шизофренией женщин.
Ассоциация дофаминового D4-рецептора с шизофренией считается маловероятной.
Несмотря на то, что была найдена связь между некоторыми мутациями в генах рецепторов и и проявлениями шизофрении, во многих работах эти данные не получили подтверждения. Возможно, развитие шизофрении не связано с нарушениями в генах, контролирующих функции дофаминовой и серотониновой систем мозга на уровне трансмиттеров дофамина и серотонина (включая гены-трансмиттеры) и рецепторов (включая нарушения на уровне генов рецепторов дофамина - DR1 - DR-5). В своем исследовании японский психиатр Y. Iwata (2002) не нашел доказательств взаимосвязей между геном, отвечающим за обмен дофамина, и ранней шизофренией.
В литературе допускалась связь шизофрении с точечной мутацией (GGG-GAG) в гене нейротрофина-3 с аллелями андрогенного рецептора, с полиморфными вариантами гена порфобилиногендеаминазы и с полиморфными вариантами гена, кодирующего калиевый канал, активируемый кальцием. Однако попытки воспроизведения этих результатов оказались безуспешными.
Молекулярно-генетические исследования шизофрении касались и динамических мутаций, обнаруженных для ряда наследственных неврологических заболеваний, связанных с расширением области тринуклеотидных повторов (размер области тринуклеотидных повторов влияет на клиническую картину заболевания, а число повторов в ряду поколений обычно возрастает, обусловливая усиление тяжести заболевания-феномен антиципации).
Согласно взглядам германских психиатров, молекулярная модель этиопатогенеза шизофрении основана на участиеи трех генов в предрасположенности к шизофрении: гена Disbindin, гена Neuregulin-1 и гена G72/DAO. Эти гены кодируют синтез протеинов с момента развития мозга до образования и сохранения глутаматных синапсов в созревшем мозге человека.
В ряде молекулярно-генетических исследований семей больных шизофренией было показано наличие связи между нарушениями исполнительных функций, преимущественно рабочей памяти, и полиморфизмом гена СОМТ, продукт которого - фермент катехол - 0 - метилтрасфераза является важным регулятором активности дофамина в префронтальной коре (Egan M. et al., 2001).
СОМТ Val158Met-энзим, принимающий участие в процессах метаболизма монаминов, особенно дофамина. Он встречается в виде высокоактивной и низкоактивной формах, зависящих от генетических особенностей. Высокоактивный аллель кодирует аминокислоту валин (Val-COMT), низкоактивный аллель-метионин (Met-COMT). M. Egan et al. (2001) обнаружили, что лица с Val-COMT характеризуются ослабленной активностью префронтального кортекса, проявляющей себя, в частности, нарушением функции рабочей памяти, в отличие от субъектов, обладающих Met-COMT. Оказалось, что среди больных шизофренией достаточно часто встречаются лица, у которых регистрируется Val аллель.
Исследования М.В. Алфимовой (2007), в которых анализировался широкий спектр когнитивных нарушений и эффекты взаимодействия генов дофаминовой системы, показали, что в семьях больных шизофренией имеет место эффект взаимодействия генотипов СОМТ и DRD4 - 809G /A с характеристикой показателей внимания и рабочей памяти. При этом полиморфные гены дофаминергической системы не оказывали влияния на показатели вербальной эпизодической памяти. По мнению М.В. Алфимовой (2007), результаты молекулярно-генетических исследований позволяют предположить, что с нарушением вербальной памяти у родственников больных могут быть связаны гены серотонинергической системы мозга. В отличие от рабочей памяти, в функционировании которой важную роль играет один локус (ген СОМТ), нарушения вербальной памяти имеют более сложное и дисперсное генное представительство.
С помощью молекулярно-генетических методов исследования было установлено, что одноточечная мутация СОМТ-гена является причиной сокращения активности СОМТ на 75%. Висконсинский тест сортировок карточек показал, что этот генетический «дефект» определяет активность дофамина в префронтальной коре, значительно влияя на исполнительские функции испытуемых. Данный генетический «дефект» обусловливает не менее 5% вариации функции внимания. Он не встречается у человекообразных приматов и большинством биологов считается потенциальным фактором эволюции коры головного мозга.
Интересно, что ген, кодирующий COMT, считается геном, который чаще встречается у больных шизофренией и их родственников, чем у лиц, не имеющих психические расстройства шизофренического спектра. Вследствие вышесказанного справедливо предположение, что ген, кодирующий наиболее активную форму COMT, можно считать геном, предрасполагающим к развитию шизофрении . Эта гипотеза может служить основой для поиска новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения шизофрении, - лекарственных средств, влияющих на активность СОМТ.
Отметим, что у больных шизофренией изменена аллель гена, кодирующего и серотониновые рецепторы , в частности, обнаружена мутация полиморфизм в гене рецептора 5-НТ2А (замена тимидина на цитозин в позиции 102).
R. Freedman et al. (2006), проанализировав особенности обработки слуховой информации у больных шизофренией и их родственников, пришел к выводу, что нарушение этого процесса может быть связано с дисфункцией никотиновых рецепторов особого типа. Однако следует иметь в виду, что относительно распространенная генетическая мутация никотиновых рецепторов обнаруживается не менее чем у 10% общей популяции населения. Предполагается, что данная мутация обусловливает трудности, возникающие при фильтрации сенсорной информации, и, таким образом, провоцирует нарушение когнитивных процессов, в конечном итоге, участвуя в генезе психоза.
В то же время, по данным других исследователей, не зависит от генетических особенностей различных компонентов моноаминовых медиаторных систем.
Онейроидный синдром - это одно из наиболее красноречивых, во всех смыслах, состояние, которое может наблюдаться при проявлении ряда психозов. В какой-то степени выражения его может испытать каждый человек. Для этого, используя определённые психологические техники, нужно войти в состояние транса или близкое к какой-то из фаз естественного сна. Образы, которые можно увидеть в этот момент, разворачиваются во внутреннем психологическом пространстве. В системах учений тантры оно называется чидакаша. Это область, в которой устанавливается связь сознания с подсознанием. Там находится своеобразный экран сознания. Существует возможность проецировать на него различные образы по своему намерению, или позволить бессознательному сформировать образный ряд так, как это ему необходимо. В той же системе тантры такие практики носят название Чидакаша Дхарана.
Онейроидный синдром сопровождает многие виды психозов
У больных людей тоже самое происходит непроизвольно. Психологическое пространство заполняется информационными сущностями. Кто-то не видит «картинок», но лишь психически воспринимает ситуацию так, будто бы они есть, а кто-то наблюдает образы своим психическим зрением. Отличие больных от йогов в том, что они не могут это контролировать - по своей воле вызывать и выходить из такого состояния. Больные путают образы в психологическом пространстве с теми, которые существуют в реальности, а это вызывает нарушение в ориентации.
Конечно, никакая онейроидная шизофрения в природе не существует. Онейроидное состояние возникает при кататонической. Тогда больные впадают в ступор, каталепсию, у них наблюдаются самые разные автоматизмы - психические и физические. Но обозначенное выше санскритским термином пространство не пустует. Оно заполняется образами, которые укладываются в определённую последовательность, и возникает психический театр. Он поглощает больного и происходит это на фоне потери возможности управления своим телом. Очень сложное состояние, которое иногда кончается летальным исходом.
Возможно проявление онейроидного синдрома и при параноидной шизофрении. Он может быть связан с эффектом автоматизмов. Больной воспринимается ситуацию так, будто бы ему что-то показывают. Но в любом случае он становится участником переживаемой им ситуации, которую называют псевдогаллюционной.
А можно ли по своей воле?
Современная наука очень странное явление. Научность превращается в догмы, которые отрицают всё то, что не вписывается в рамки с усердием, которое достойно лучшего применения. Почитайте книги Эрика Берна «Игры, в которые играют люди», «Люди, которые играют в игры», «Психика в действии» и подобные. И отмечайте, сколько автор изобрёл терминов. Книги хорошие, но для научного восприятия процессов психики неминуемо нужно говорить сложным языком и использовать термины:
- «структура»;
- «трансакция»;
- «сенсорный голод»;
- «единица общения» и подобные.
Достаточно же сказать «чакра», «энергетический канал», «энергетическое тело», как сразу же начинаются усмешки и лица слушателей кривятся. Однако именно многие учения, которые у нас называют «восточными», обогатили современную психологию и психотерапию.
Не в терминах счастье, конечно. Большая часть современных людей ограничивает себя страхами. Один из них - это страх выйти за отведённые рамки. Поэтому для того, чтобы современный человек, нашего российского типа, смог воспринять информацию ему нужно делать какие-то адаптированные варианты. В результате получается достаточно путанная система терминологии.
Люди ограничивают себя страхом выйти за определенные рамки
Попробуем обойти ограничение и выдвинем достаточно смелую гипотезу. Практика Чидакаша Дхараны способна научить человека останавливать поток онейроидного синдрома и галлюцинаций. Начать это делать совсем не сложно, всё это намного проще, чем можно подумать. Достаточно закрыть глаза и смотреть в пространство перед умственным взором. Оно может быть чёрным, синеватым, каждый видит его по-своему, но непременно видит. Это пространство внутреннего космоса.
Не станем описывать субъективное восприятие, каким оно бывает у кого-то. Отметим лишь, что смотреть в пространство перед своими закрытыми глазами долгое время достаточно приятно. Всё то, что нужно - это расслабляться и продолжать смотреть. Какой срок пройдёт - неизвестно. Может быть неделя, а может более месяца. Если кто-то будет просто туда смотреть каждый день, то рано или поздно увидит массу интересного. Вы даже не представляете, что всё это всегда было в вас, но вы этого никогда не замечали. Бессознательное начинает само по себе показывать на этом экране удивительные вещи.
Техники и способы
Существуют специальные техники, которые позволяют сделать процесс созерцания пространства акаши конструктивным, направленным на устранение различных негативных переживаний или выработку в себе необходимых качеств. Наиболее полно и вполне доступно они изложены в материалах Бихарской школой йоги.
Разумеется, никто не утверждает, что каждый больной, особенно если речь идёт о злокачественном течении, сможет взять, изучить и практиковать. Кому-то всё это совершенно недоступно, но для кого-то будет интересным, полезным и нужным занятием. Один из пациентов самой настоящей больницы, с самым настоящим диагнозом «параноидная шизофрения», сказал, что никогда бы и подумать не смог, чем были в действительности его галлюцинации. Практиковал он, конечно, в состоянии ремиссии.
Некоторые техники йоги помогают человеку бороться с переживаниями и тревожностью
Применяемое в настоящее время лечение шизофрении, которое так или иначе связано с воздействием на нейромедиаторы, не так уж и сильно этому мешает. Предложение методик тантры не следует рассматривать в качестве призыва отказаться от нейролептиков сразу и прямо сейчас. Так же больным не следует и распускать языки, рассказывать всем о том, каким образом они сами работают со своей психикой. Тем не менее, спустя какой-то срок можно подумать о:
- снижении дозы;
- переходе на нормотики;
- полном отказе от любых препаратов.
В основе такой системы лежит практика всего того, что предлагает Бихарская школа тантры , но с учётом индивидуального состояния человека. Преимущественно это Нидра-йога, Чидакаша Дхарана, медитации направленные на осознание внутреннего психического пространства. Путь это долгий, но и спешить нам некуда…
Совершенствование техники йоги позволит со временем отказаться от лечебных препаратов
Шизофрения – хроническое психическое заболевание, обусловливающее характерные изменения личности (шизофренический дефект). В связи с высокой распространенностью, значительным влиянием этого заболевания на качество жизни больных и неудовлетворительными результатами лечения шизофрения представляет собой серьезную медико-социальную проблему во всем мире.
Подготовила Ирина Старенькая
При этом, говоря о шизофрении, чаще всего имеют в виду ее клинические аспекты: характер клинических проявлений, методы лечения, проблемы социальной адаптации больных. Между тем в настоящее время ученые фундаментальных направлений говорят о том, что обращение к тонким и на сегодня малоизученным механизмам шизофрении – биохимии головного мозга, взаимосвязи различных нейротрансмиттеров, генетическим особенностям – могут дать ключ к решению многих наболевших вопросов относительно этого заболевания.
6 сентября 2006 г. в Государственном фармцентре МЗ Украины состоялась лекция английского ученого Гэйвина Рэйнольдса (Professor of Neuroscience, Queen"s University, Belfast), который с точки зрения нейрохимика рассмотрел современные представления о природе шизофрении и перспективы ее лечения.
Биохимические особенности шизофрении
Шизофрения – широко распространенное заболевание, которым страдает около 1% населения планеты. На сегодня мы мало знаем об этиологии шизофрении, хотя известны некоторые факторы риска этой патологии, основными из которых являются внутриутробная инфекция, интранатальная патология (травма головного мозга, гипоксия) и заболевания, перенесенные в раннем детском возрасте. Влияние этих факторов окончательно не доказано, но оправдано с точки зрения нейрохимии, о чем будет сказано ниже.
Изучение биохимических процессов и особенностей функционирования мозга при шизофрении может дать много информации, полезной для более успешного лечения и профилактики этой патологии, однако по общеизвестным причинам масштабные исследования на сегодня невозможны. У нас пока небольшие возможности в этом отношении: биохимия мозга может изучаться непосредственно на тканях человека post mortem, на экспериментальных животных, а также посредством определения различных маркеров, рецепторов и т. д. Кроме этого, существуют различные методы нейровизуализации – магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томографии, которые помогают в оценке макроскопических изменений головного мозга.
Макроскопические изменения мозга при шизофрении неспецифичны и малоинформативны. Отмечено некоторое уменьшение объема мозга, увеличение латеральных желудочков мозга и, как следствие, снижение объема срединных структур мозга; особенно важным является уменьшение объема лимбических структур. Гораздо более перспективным представляется изучение нарушений функций клеток и измененных взаимосвязей между нейротрансмиттерами. Попытка регулировать эти нарушенные взаимосвязи может приблизить нас к лучшему пониманию сущности болезни и возможностей ее лечения.
Известно, что стимулирование синтеза дофамина вызывает симптомы, подобные проявлениям психоза, поэтому блокаторы дофаминовых рецепторов являются антипсихотическими средствами, широко применяемыми при шизофрении. Роль дофамина при шизофрении продолжает изучаться, но уже сегодня есть убедительные данные о том, что изменения в дофаминовой системе головного мозга (в частности, ее повышенная реактивность) определенным образом связаны с развитием этого заболевания. Повышение синтеза дофамина может быть обусловлено угнетением ингибиторных механизмов, а главным ингибиторным нейромедиатором в ЦНС является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Таким образом, воздействие на ГАМК-эргические нейроны также может быть полезным при лечении шизофрении. Проблема в том, что снижение ГАМК при шизофрении может быть связано не только с угнетением функции ГАМК-эргических нейронов, но и со снижением их количества, их гибелью. Возможно, потеря нейронов обусловлена перенесенными внутриутробно, интранатально или в раннем детском возрасте инфекциями, травмами, гипоксией головного мозга. Именно поэтому воздействие ряда факторов окружающей среды столь важно в этиологии шизофрении.
Согласно нашей гипотезе в гибели ГАМК-эргических нейронов «виноват» дефицит кальцийсвязывающих белков, которые защищают нормальную работу этих нейронов. Эта гипотеза пока подтверждается только исследованиями post mortem, поэтому точная причина шизофрении на сегодня не известна. Однако уже сейчас можно с уверенностью утверждать, что развитие шизофрении вызвано какой-то патологией ЦНС, обусловливающей гибель части ГАМК-эргических нейронов и, соответственно, гиперреактивностью дофаминовых нейронов.
Интересно, что ГАМК-эргическая и глутаматная системы страдают при шизофрении так же, как и при эпилепсии, хотя эти заболевания совершенно различны. Есть основания предполагать, что основное отличие в биохимии шизофрении и эпилепсии состоит в том, что при эпилепсии поражение нейронов локальное и достаточно выраженное, а при шизофрении патология нейронов менее тяжелая, но диффузная. Однако точным объяснением биохимической природы шизофрении и эпилепсии и их схожести ученые пока не располагают.
Кроме внешних факторов, шизофрения также связана с рядом генетических особенностей. Выявлено несколько генов, наличие которых коррелирует с развитием этого заболевания. Причем все эти гены несут в себе информацию о синаптических связях центральной нервной системы и передачи нейромедиаторов.
Таким образом, изучая биохимические особенности при шизофрении, можно предполагать вероятные причины ее возникновения, определять значимые факторы риска. На сегодня шизофрению наиболее рационально рассматривать как заболевание с комплексной этиологией, сочетающей в себе как генетические аномалии, обусловливающие уязвимость нейромедиаторных систем, так и воздействие внешних повреждающих факторов, которые вмешиваются в процессы синаптической передачи, вызывают гибель нейронов или их выраженную дисфункцию еще во внутриутробном периоде или в раннем детском возрасте.;
Механизмы действия и побочные эффекты антипсихотиков
В Великобритании порядка 500 тыс. человек получают антипсихотики, и это обходится в 50 млн фунтов ежегодно. Эффективность лечения шизофрении у разных пациентов различна: у одних симптомы практически полностью устраняются, у других – значительно уменьшаются, но у многих проявления этой тяжелой патологии очень мало изменяются под воздействием лекарственных средств. Двумя основными проблемами лечения шизофрении являются устранение отрицательной (непродуктивной, дефицитной, минус-) симптоматики и уменьшение побочных эффектов лекарственных средств.
Зачем мы лечим больных шизофренией с помощью антипсихотиков? Очевидно, что мы добиваемся ослабления симптомов заболевания и уменьшения прогрессирования патологии, при этом стремимся как можно меньше навредить пациенту побочными эффектами препаратов. Последнее обстоятельство очень важно учитывать, так как антипсихотики имеют массу побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются экстрапирамидные симптомы и увеличение веса пациентов. Кроме того, под действием антипсихотиков может нарушаться гормональный баланс, возникать гиперпролактинемия с соответствующими проявлениями (патологией половой функции, нарушением менструального цикла), возникают проблемы седативного действия препаратов, снижения артериального давления, а также различные вегетативные симптомы.
Антипсихотики, применяющиеся сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Антипсихотическое действие классических нейролептиков (аминазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.) в основном базируется на блокаде дофаминовых D 2 -рецепторов, но применение этой группы препаратов связано с целым рядом нежелательных явлений. Во-первых, классические нейролептики при длительном применении в терапевтических дозах вызывают экcтрапирамидные побочные эффекты (повышение мышечного тонуса, гиперкинезы, тремор, двигательную заторможенность и др.), что служит очень частой причиной отказа от продолжения терапии. Во-вторых, классические антипсихотики, будучи достаточно эффективными по отношению к позитивным симптомам (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, аффективные и кататонические расстройства, агрессивность и т.д.), обычно малоэффективны относительно негативных симптомов шизофрении (нарастающей замкнутости, отгороженности от окружающих, эмоционального оскудения, снижения активности и целенаправленной деятельности, утраты единства психических процессов и своеобразных нарушений мышления). В-третьих, у достаточно большой части больных психопатологическая симптоматика резистентна к лечению этими препаратами.
Появление в 1990-х гг. нового поколения антипсихотических средств – так называемых атипичных антипсихотиков – значительно расширило возможности терапии шизофрении. Препараты этой группы (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, сертиндол) воздействуют на несколько механизмов патогенеза шизофрении (преимущественно серотониновый и дофаминовый) и поэтому, помимо основного эффекта (уменьшение продуктивных симптомов), способны угнетать минус-симптоматику заболевания. Атипичные антипсихотики характеризуются еще и гораздо более благоприятным профилем переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты занимают незначительное место либо вовсе отсутствуют.
Так, атипичные антипсихотики имеют более высокий аффинитет по отношению к серотониновым 5-НТ2А рецепторам по сравнению с дофаминовыми D 2 -рецепторами, что, по мнению ученых, и обусловливает минимальную выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность относительно негативной симптоматики. Возможно, взаимосвязь с серотониновыми рецепторами регулирует высвобождение дофамина в стриатуме и тем самым уменьшает побочные эффекты антипсихотиков. Кроме того, у атипичных антипсихотиков отмечается значительно более низкий аффинитет к D 2 -рецепторам. Дело в том, что более чем 70% блокада этих рецепторов в нигростриарной системе мозга в подавляющем большинстве случаев приводит к превышению так называемого нейролептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта, нежелательных явлений в виде различных экстрапирамидных расстройств. Это свойственно практически всем типичным нейролептикам. Атипичные антипсихотики обладают более низким аффинитетом к D 2 -рецепторам – достаточным для проявления антипсихотического действия, но недостаточным для развития экстрапирамидных побочных эффектов.
Вместе с тем у атипичных антипсихотиков есть свои побочные эффекты. Одной из наиболее актуальных проблем является повышение веса у пациентов, с которым в частности коррелирует связывание антипсихотиков с серотониновыми рецепторами 2С. Этот побочный эффект оказывает значительное влияние на комплайенс: когда пациент понимает, что под действием препаратов у него увеличивается вес, он чаще всего отказывается от лечения вообще. Кроме того, увеличение веса связано с отложением как подкожного, так и висцерального жира, а значит – и с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета, артериальной гипертензии, других патологий сердечно-сосудистой системы. Разные антипсихотики оказывают различное влияние на повышение веса пациентов. Например, такие препараты, как клозапин, оланзапин вызывают увеличение веса на 5 кг в течение 10-недельного приема; хлопромазин, рисперидон имеют средний эффект – повышают вес на 2-3 кг за тот же период времени; к антипсихотикам с минимальным эффектом увеличения веса во время их приема относятся галоперидол и некоторые другие. Интересно, что разные пациенты по-разному реагируют на одни и те же антипсихотики: у отдельных больных вес не изменяется вообще, у большинства пациентов вес увеличивается умеренно, а у некоторых больных масса тела повышается очень значительно.
Таким образом, следует задать себе два важных вопроса: почему антипсихотики настолько различны в вызывании побочных эффектов (на этот вопрос может дать ответ фармакология) и почему разные пациенты отличаются по своей восприимчивости к клиническими и побочным эффектам одних и тех же антипсихотиков (здесь поможет фармакогенетика).
Относительно проблемы повышения веса фармакологи предполагают, что выраженность этого эффекта у различных препаратов зависит от количества мишеней, на которые воздействует антипсихотик. Увеличение веса и метаболические проблемы вообще могут быть связаны с различными механизмами. Так, повышение веса главным образом обусловливают препараты, связывающиеся с серотониновыми рецепторами 2С, причем этот эффект тем более выражен, чем выше сродство препаратов с этими рецепторами. Кроме того, подобный эффект могут оказывать агонисты гистаминовых, дофаминовых рецепторов; возможно, что действие на М-холинорецепторы нарушает регуляцию уровня глюкозы в крови. А такие препараты, как клозапин и оланзапин, действуют практически на все эти рецепторы и поэтому, вероятно, оказывают столь выраженный побочный эффект относительно изменения веса пациентов.
При этом стоит обратить внимание на лептин – гормон жировой ткани, дефицит которого ведет к ожирению даже у здоровых людей. По какой-то причине у пациентов, страдающих шизофренией и принимающих антипсихотики, наблюдается парадоксальная реакция: содержание лептина у них повышено, но они набирают вес. За содержание лептина отвечают определенные нейроны гипоталамуса, и предполагается, что антипсихотики каким-то образом воздействуют на эти нейроны.
Изучая вопрос различной реакции разных пациентов на действие одних и тех же препаратов, следует говорить о фармакогенетике, о генетическом полиморфизме различных рецепторов и в первую очередь – рецепторов серотонина. Полиморфизм генов может обусловить изменение количества и качества (структуры) белка и, соответственно, нарушение его функций; относительно рецепторов следует говорить о различной их чувствительности к воздействиям. Так, полиморфизм серотониновых рецепторов связан с ожирением, сахарным диабетом, что показано в эксперименте на мышах, а также в исследованиях на людях. Подобные данные получены и при изучении влияния полиморфизма гена лептина на увеличение веса пациентов. Комбинированный анализ влияния полиморфизма генов серотониновых рецепторов и лептина показывает, что существуют группы пациентов высокого и низкого риска ожирения, которые набирают вес совершенно по-разному при приеме одних и тех же антипсихотиков. Несколько более слабые корреляции были обнаружены и для полиморфизма других рецепторов – дофаминовых, гистаминовых и т. д. И, конечно же, необходимо упомянуть о взаимосвязи между полиморфизмом генов и чувствительностью пациентов к антипсихотикам в целом, что может объяснять различную клиническую эффективность этих препаратов.
Таким образом, фармакогенетические исследования дают возможность объяснять природу и характер индивидуальной реакции пациентов на лекарственные препараты. Выявление факторов риска ожирения, связанных с определенным генотипом, позволит более точно определять оптимальную схему лечения. Так, пациентам с высоким риском ожирения следует назначать препараты, обладающие минимальным побочным эффектом относительно повышения веса. Однако пройдет еще много времени, прежде чем мы приблизимся к созданию идеального антипсихотического препарата.
После блестящих лекций, вызвавших множество вопросов и интересную дискуссию, профессор Рэйнольдс ответил на вопросы нашего корреспондента.
– Расскажите, пожалуйста, подробнее о том, на какие аспекты практической медицины ориентирована ваша работа?
– Следует упомянуть о двух наиболее важных направлениях. Во-первых, изучая биологические основы шизофрении, ее нейрохимию, мы пытаемся понять влияние нейрохимических особенностей на клинические проявления заболевания. Если мы сможем понять биохимические основы развития шизофрении и ее клинических симптомов, вероятно, нам удастся избежать этого заболевания в будущем или, во всяком случае, значительно уменьшить его влияние на качество жизни пациента. Чем больше мы будем знать о роли различных нейротрансмиттеров в патогенезе шизофрении, тем больше у нас будет шансов создать препараты, эффективно воздействующие на них.
Еще более интересным является развитие фармакогенетики. Понимание характера влияния препарата в зависимости от генетических особенностей пациента даст возможность применять тот или иной препарат с наибольшей эффективностью и наименьшим количеством побочных эффектов. Для клинической практики очень важно заранее определить оптимальный препарат еще до начала лечения.
– Существуют ли на сегодня какие-то конкретные клинические разработки в этом направлении и каковы их реальные перспективы в ближайшем будущем?
– В настоящее время в клинической психиатрии этот подход пока находится в зачаточном состоянии и изучается преимущественно экспериментально. Широко исследуются особенности метаболизма в зависимости от полиморфизма определенных генов, хотя применять на практике в коррекции схем лечения эти данные еще рано.
Возможно, фармакогенетика даст ответы на вопросы не только об оптимальном препарате, но и о его оптимальной дозе (в зависимости от полиморфизма генов, отвечающих за ферменты, участвующие в метаболизме антипсихотика).
– Возможно ли создание идеального антипсихотического препарата для лечения больных шизофренией?
– Нет, это вряд ли когда-нибудь будет осуществлено, учитывая множественный полиморфизм различных генов, ответственных за разные механизмы влияния антипсихотиков. Кроме того, сама шизофрения столь полиморфна по своей этиологии и патогенезу, что в отношении генотипа стоит рассматривать ее как совокупность различных патологий. Однако развитие фармакогенетики позволит нам определять большое количество различных индивидуальных особенностей пациента в его реакции на антипсихотики и подбирать наиболее подходящий препарат для максимального клинического эффекта и минимума побочных эффектов.
Тенденция развития шизофрении - генетическая предрасположенность. Способ передачи заболевания остается неясным, вероятно, он полигенетический. Изучение близнецов показывает, что генетический вклад в шизофрению составляет 50%.
Нейромедиаторы
дофамин, 5-НТ, ГАМК и глутамат могут быть вовлечены в развитие шизофрении. Для объяснения шизофрении было выдвинуто множество гипотез на уровне нейромедиаторов мозга. Значительное внимание получила гипотеза о роли избытка дофамина в различных областях мозга. Хотя многие антипсихотические средства блокируют дофаминовые рецепторы, особенно D2 и D2-подобные, современные исследования далеки от первичности рецептор-обусловленной дофаминовой патологии при шизофрении. Однако недавно стало ясно, что организм больных шизофренией высвобождает слишком много дофамина.
Точные значения этого факта
еще не ясны. К другим нейромедиаторам, которые могут играть роль при , относят 5-НТ, ГАМК и глутамат.
Лечение шизофрении и другой психической болезни с использованием антипсихотических нейролептиков. Хлорпромазин и другие нейролептики приводят к общему улучшению динамики всех острых симптомов шизофрении, но эффективность препаратов при негативной шизофрении и их способность оказывать воздействие на течение и прогноз заболевания менее ясна. Предполагали, что терапевтический эффект «типичных» антипсихотических средств был связан с их способностью блокировать дофаминовые рецепторы (прежде всего D2).
Однако более новые «атипичные » антипсихотические средства (например, клозапин, оланзапин, кветиапин), которые имеют более низкий аффинитет к D2-рецептору, но клинически эффективнее, бросили вызов этой простой гипотезе.
Психическую болезнь обычно сначала лечат такими пероральными нейролептиками, как хлорпромазин (седативное действие), трифлуоперазин или галоперидол. Дозы антипсихотических средств подбирают для устранения симптомов на период 4-6 нед, который необходим для проверки адекватной эффективности препарата. Некоторые специалисты рекомендуют атипичные нейролептики как средства первой линии, т.к. они в терапевтических дозах вызывают меньшее количество моторных побочных эффектов.
Если лекарственное средство эффективно, его можно затем использовать как депо препарата; если пациент плохо поддается лечению, назначение лекарственного средства внутрь может быть продолжено. Если препарат неэффективен, то нужно апробировать альтернативный класс типичных антипсихотических средств. Если лечение все еще неэффективно, препарат необходимо заменить на атипичный нейролептик типа клозапина (35% пациентов не реагируют на классические нейролептики).
Общий вывод : все острые эпизоды шизофрении нужно лечить антипсихотическими средствами и терапию следует продолжать в течение 1-2 лет, затем ее можно будет осторожно отменить.
Большинство пациентов нуждается в поддерживающей терапии после острого психотического эпизода. Для поддерживающей терапии нужно использовать самую низкую возможную дозу антипсихотического средства. При хронической шизофрении нейролептики используют для предотвращения дальнейших острых эпизодов. Хотя большинство исследований выявляет намного большую частоту рецидивов у пациентов, лечение которых было прекращено, некоторые исследования не показали различий между препаратом и плацебо. При отмене препарата рецидив происходит у 16-25% пациентов.